氢气对200多种疾病和损伤具有治疗和潜在治疗作用，这都是10多年来数千科研人员辛勤工作的积累，在鼻炎效应研究领域，上海同济大学同济医院余少卿主任团队开展了从基础到临床的系列研究，最近该团队对过去数年这方面的研究进行综述，为大家学习和了解氢气治疗鼻炎的研究提供了很好的材料。摘要： 慢性鼻粘膜炎性疾病是一种常见的鼻腔疾病，受炎性细胞和多种细胞因子的累及。其主要病理特征是炎症反应，分泌增加，粘膜肿胀和鼻腔或鼻旁窦增厚。主要包括慢性鼻炎（分为过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎）、慢性鼻窦炎（分为伴鼻息肉型、无鼻息肉型）等。慢性鼻炎的主要症状是鼻痒、打喷嚏、流鼻涕和鼻塞。慢性鼻窦炎的主要症状是鼻塞、化脓性或粘稠的鼻涕、头痛和嗅觉下降。它们是一种发病率高的疾病，严重影响人类的生活质量。尽管对这类疾病的病因和治疗方法进行了广泛的研究，但仍有许多方面尚不清楚。目前，氧化应激被认为是鼻粘膜慢性炎症性疾病发病机制的重要环节。因此，抗氧化应激是治疗慢性鼻黏膜炎症性疾病的一个研究方向。氢气作为一种医学治疗气体，因其抗氧化、抗炎和抗损伤特性而被广泛研究，并已用于治疗各种疾病。虽然关于使用氢气治疗鼻腔炎症的研究相对较少，但也发现了其积极作用。本文系统总结了利用氢气改善慢性鼻黏膜炎症的相关研究，旨在明确思路，为今后进一步研究指明方向。鼻黏膜慢性炎症性疾病的特征是炎症细胞（如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞）与多种细胞因子共同受累，以鼻黏膜炎症反应、粘液分泌高、组织重塑为主要病理特征，包括慢性鼻炎（CR）、慢性鼻窦炎（CRS）。慢性鼻炎（CR）影响全球约30%的人口1，2并已成为重要的慢性炎症性呼吸道疾病，对患者的生活质量和社会经济地位造成严重影响。CR是一种鼻黏膜慢性炎症性疾病，主要表现为鼻痒、打喷嚏、鼻前或后分泌物、鼻塞等症状。它每天至少持续 1 小时，每年持续超过 12 周。CR可根据是否存在特异性变应原致敏分为过敏性鼻炎（AR）和非变应性鼻炎（NAR）。2，3据估计，全世界约有500亿人患有AR，4而NAR影响了超过200亿人的生活。5慢性鼻-鼻窦炎（CRS）是鼻窦粘膜的慢性炎症，常见症状包括鼻塞，流鼻涕伴有粘稠或脓性分泌物，嗅觉下降以及持续超过12周的面部疼痛。6CRS的发病率为8%~15%，6严重影响人们的生活质量，造成巨大的经济负担。7，8然而，这些类型疾病的病因和发病机制极其复杂，尚未完全了解。目前，氧化应激被认为是鼻粘膜慢性炎症性疾病发病机制的重要环节，9–14许多学者正在探索针对氧化应激的治疗方法。15–18自2007年以来，由日本科学家大泽领导的研究小组首次发现氢（H2）在治疗脑缺血再灌注损伤方面具有良好的治疗价值。19此后，H2作为一种具有治疗作用的气体分子受到了研究人员的关注。H2在各种疾病模型中已被证明具有显着的治疗效果，涉及近100种疾病，20一些研究已经扩展到临床试验。目前，已经确定氢气具有选择性的抗氧化和抗炎特性。近年来，学者们对它是否能在慢性鼻黏膜炎症的氧化应激通路中发挥靶向治疗作用进行了研究。以下是与当前领域相关的基础研究和临床研究的总结，以方便今后进一步深入研究。鼻粘膜上皮在呼吸道的氧气交换中起重要作用。它不断接触空气中的灰尘、过敏原和病原体等致病因素，招募炎症细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞）并释放活性氧 （ROS），直接或间接激活氧化应激机制（图 1）。氧化应激是氧化和抗氧化防御之间的不平衡，导致ROS产生过多。这可以激活炎症小体和各种转录因子，导致炎性细胞因子的产生，损害鼻粘膜纤毛的完整性，改变粘附分子的表达，导致通透性变化和粘液产生增加，引起鼻腔炎症症状，如充血和流鼻涕（图1).目前，关于CR的氧化应激机制，特别是AR的氧化应激机制已经有相当多的研究，炎症促进氧化应激反应，氧化应激反过来导致过敏性炎症加重，两者相互促进。21，22
关于CRS的氧化应激机制也有很多研究。文献表明，CRS患者细胞保护酶的表达增加，表明氧化应激在CRS的病理生理学中起作用。14，23还发现鼻息肉组织中的氧自由基含量较高，表明氧自由基损伤与鼻息肉的发病有关。24，25研究表明，鼻窦上皮细胞中Nrf2的破坏增强了小鼠模型中对鼻窦炎的易感性，13Nrf2是参与调节多种抗氧化基因的转录因子，从而从遗传水平证实了氧化应激机制参与CRS的发病机制。近年来，氢疗法治疗疾病的研究非常广泛，26–29而其治疗效果最突出和最明确的机制是抗氧化作用。氢可以选择性地中和剧毒的自由基，30–32如羟基自由基（-OH）和过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO-），而对具有生理活性的自由基没有中和作用。氢气还可以通过增加抗氧化酶的活性来发挥间接抗氧化作用，包括血红素加氧酶1（HMOX1），33超氧化物歧化酶，34过氧化氢酶35和髓过氧化物酶。36研究发现，氢可以通过Nrf2信号通路调节抗氧化酶的活性和表达水平。37炎症是各种疾病中常见的病理过程。对身体造成损害的炎症机制包括促进免疫系统的过度激活和炎症因子的释放。近年来的多项研究发现，分子氢可以减少炎症因子的产生28，38，39并增加抗炎因子的释放，从而起到抗炎作用。氢气还具有抗凋亡作用32，40，41并影响激素水平和活性。42，43基于上述研究，我们发现慢性鼻黏膜炎症的形成与氧化应激机制密切相关。因此，针对氧化应激机制的抗氧化应激研究不仅可以缓解炎症反应，还可以防止慢性鼻黏膜炎症的进一步发展，有望成为治疗或改善鼻粘膜慢性炎症的有效途径。氢的主要治疗机制是抗氧化应激，理论上可用于改善鼻粘膜的慢性炎症。近年来医学发展的重要成果之一是发现信号气体是氧化/抗氧化失衡的重要调节因子，包括一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H2S）和H2。其中，自2年国际知名期刊《自然医学》报道H2007能有效清除氧自由基以来，H2的生理作用越来越受到关注。近年来，氢在改善鼻粘膜炎症方面的基础研究表明，氢可以改善鼻粘膜炎症。由于其分子尺寸小，H2很容易穿透生物膜，到达大多数抗氧化剂无法有效到达的目标部位，如线粒体和细胞核。H2有效地清除了引起氧化损伤的主要物质，如OH和ONOO-，这已被Ohsawa等人在细胞水平研究中证明。19俞等44将豚鼠分为2组：豚鼠AR模型组和正常豚鼠组。每组进一步分为2个亚组，一个亚组接受注射富氢生理盐水，另一个亚组接受注射生理盐水。测定并观察血清IgE、血嗜酸性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平。使用血清丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）分析检测氧化应激。MDA是脂质过氧化的生物标志物，SOD可以消除ROS，减少脂质过氧化，保护细胞免受有毒氧自由基的损害。它是防御来自身体或外部环境的超氧化物的重要酶。结果表明，富氢生理盐水可降低豚鼠AR-HRS组ROS和MDA水平，提高SOD水平，降低打喷嚏和抓挠的频率。同时发现AR-HRS组血液中嗜酸性粒细胞数量和血清ECP水平均下降。该研究表明，氢气可以通过增加SOD水平，中和ROS（MDA降低）来减少氧化应激并缓解过敏症状。因此，H2通过直接中和自由基和间接增加SOD水平来实现其抗氧化作用。鼻粘膜中炎症因子的长期存在，例如涉及许多炎症介质的免疫反应，最终导致粘膜的慢性和持续损伤，导致鼻粘膜的慢性炎症。这些炎症介质包括组胺、激肽和许多细胞因子，如 IL-1、IL-4、IL-6、IL-11 和 IL-13。IL-4和IL-13主要由活化的Th2细胞分泌，并正向调节免疫功能。45它们被广泛认为是AR发病机制的关键介质，直接影响Th2细胞的成熟和迁移。IL-4 和 IL-13 共享相同的受体亚基，在 IgE 依赖性炎症反应中起关键作用，作用于 B 细胞以诱导 IgE 的产生。赵等39对AR进行了动物实验。他们将18只豚鼠分为三组：生理盐水对照组，AR致敏组和富氢生理盐水（HRS）治疗组。他们测量了血清中IgE和细胞因子（IL-4和IL-13）的水平，并使用实时逆转录聚合酶链反应和蛋白质印迹来检测鼻粘膜中IL-4和IL-13 mRNA和蛋白质的表达水平。结果显示，HRS治疗的AR豚鼠血清IgE、IL-4和IL-13水平显著降低（p <0.05），鼻黏膜中IL-4和IL-13 mRNA和蛋白质的表达水平也低于未接受HRS治疗的AR组。这表明HRS可以通过抑制AR豚鼠模型中的MAPK信号通路来缓解炎症，促进鼻粘膜的生理功能恢复，从而减少IL-4、IL-13等炎症因子的转录和表达。CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 （Tregs） 是源自胸腺的 CD4+ T 细胞的一个子集，可分泌高水平的抗炎细胞因子，包括转化生长因子 （TGF）-β 和白细胞介素 （IL）-10。CD4 + CD25 + Treg细胞在平衡Th1 / Th2细胞分化和参与过敏性炎症中起重要作用。Treg功能缺陷或Treg细胞数量减少可引发AR的发展和进展。徐等人的基础研究46证明HRS可以通过增加AR豚鼠CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞数量，促进IL-10、TGF-β和Foxp3的表达来抑制过敏性炎症反应。研究还发现，通过吸入H2，AR小鼠模型可以减少炎症细胞对粘膜的浸润，降低血清中IL-5、IL-13和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的水平，表明H2可能对过敏性疾病的治疗有价值。18综上所述，氢气可以通过增加Treg细胞的数量和功能，增加抗炎因子（TGF-β和IL-10）的释放，或通过抑制Th4细胞分泌炎性细胞因子（IL-13，IL-2等）来改善鼻粘膜炎症（图2）。
氢气是一种扩散能力强的小分子气体，可以直接进入线粒体等与细胞功能相关的细胞器。近年来，越来越多的研究表明，氢气参与细胞信号通路的调节，并通过激活某些信号通路发挥抗氧化和抗炎作用，如降低TNF-α和IL-6的水平，47–49并抑制与超敏反应相关的磷酸化信号通路。氢气还可以通过Nrf2作为信号因子来调节抗氧化酶的抗氧化活性。35，50Nrf2是体内清除氧化自由基的重要因素，不仅抑制氧化应激反应的发生和发展，而且调节SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的表达。伊藤等49报道称，饮用氢水可以调节高亲和力IgE受体FcεRI的磷酸化和下游信号传导，缓解即时型超敏反应，说明氢气也可能通过调节某些信号通路来发挥其作用。如前所述，氢气治疗鼻粘膜慢性炎症的基础研究已被证明可以在氧化应激、炎症介质和信号通路方面改善鼻炎症状，如表1所示。这些研究仍处于早期阶段，观察期相对较短（7-14天），因此缺乏改善鼻粘膜组织重塑的证据。基于基础研究，有学者提出使用富氢生理盐水临床治疗慢性鼻黏膜炎症性疾病。由于其无刺激性，安全性高，无明显副作用，并且能够通过鼻腔给药直接作用于鼻粘膜，因此可以迅速发挥抗氧化和抗炎作用。因此，值得研究其在临床实践中的适用性。CR 包括两种主要类型的鼻炎：AR 和 NAR。治疗主要包括鼻用糖皮质激素、抗组胺药和鼻充血减轻剂。3，51–54然而，由于药物的副作用，近年来，许多患者倾向于使用无副作用的鼻盐水冲洗。55但简单的生理盐水冲洗仅具有物理冲洗作用，不具有抗炎治疗作用。金等56对一小部分AR患者进行了初步研究，发现富氢生理盐水鼻腔冲洗可显着改善AR患者的鼻粘膜生理功能。基于此，进一步扩大样本量，将包括AR和NAR在内的120例CR患者随机分为富氢生理盐水组和生理盐水组两组，进行双盲对照研究。治疗后TNSS和鼻部ECP水平均显著下降（P<0.05）。富氢生理盐水组TNSS水平显著低于生理盐水组（P<0.05）。结合其他评价指标，发现用富氢生理盐水冲洗鼻腔可改善CR的临床症状。亚组分析发现AR患者的治疗效果更显著，因此认为HRS可有效用于CR患者的临床治疗。56还有关于其他 AR 治疗方法的临床研究，例如 2021 年的一项荟萃分析总结了 56 项关于 AR “光疗”的临床研究。57尽管这种疗法对AR有积极作用，但仍存在样本量小，缺乏对长期副作用的总结以及研究偏倚风险高的缺点。还有关于CR治疗的临床研究，如冷冻疗法，治疗性超声和肉毒杆菌毒素。58–60这些临床研究也有局限性，需要进一步完善和探索。因此，利用氢气治疗鼻粘膜慢性炎症的临床研究是新的探索和启示。CRS的主要类型是有或没有鼻息肉。关于治疗的临床研究也在不断进行，如莲花清文和特异性免疫疗法。61–63其中，一些单克隆生物制品比较受欢迎（度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗、贝拉珠单抗），64，65但它们仍在进一步验证和研究的过程中，而且价格昂贵，治疗周期更长。因此，CRS的鼻内镜手术仍然不可或缺，是系统治疗的开始。术后的治疗和护理也是促进炎症改善和预防复发的重要保障。因此，我们建议在CRS手术后将氢盐水应用于洗鼻，已进入临床研究阶段。我们希望通过临床研究进一步证实盐水在改善和恢复鼻粘膜炎症和损伤后鼻腔生理功能中的作用。氧化应激是鼻粘膜慢性炎症性疾病的主要原因，其中自由基和过氧化物等有害物质会导致细胞膜氧化损伤和细胞死亡。然而，氢由于其强大的抗氧化特性和快速扩散、抗炎、抗过敏的特点，可以防止这些有害物质的产生和进一步的损害，从而缓解慢性鼻炎的症状。在基础研究方面，氢已被证明可以通过氧化应激、炎症介质和信号通路等方面改善慢性鼻炎的症状。临床研究还发现，用富氢生理盐水冲洗鼻腔，可显著改善CR鼻黏膜的生理功能。然而，基础研究和临床研究仍处于观察水平，样本量小，研究持续时间短，缺乏粘膜组织重塑水平改善的证据。因此，未来有必要进一步扩大样本量，增加鼻部慢性炎症性疾病的种类，延长治疗的观察时间，丰富研究的评价标准（如病理切片、基因测序等），探索氢在体内的转运、分布和药代动力学，进一步研究氢能否成为治疗鼻部慢性炎症性疾病的新方法。
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