氢气是最小的双原子、易燃、无色、无味的气体，也是最常见的还原剂。尽管其治疗作用于1975年才首次被报道【2】，但目前已作为一种新型潜在的医用气体被提出并广泛应用【1】。例如，氢气对治疗寄生虫感染引起的肝炎具有辅助作用【3】，氢气具有抗氧化的作用，通过中和、清除羟基自由基 （·OH） 和过氧亚硝酸盐 （ONOO-），起到保护神经的作用 【1】。
氢气能够迅速渗入细胞膜，进入线粒体基质，与线粒体内产生的羟基自由基发生反应，将羟基自由基转化为水分子【4】。同时，氢气不与细胞膜、构成细胞骨架的成分发生反应，因为氢气中的氢-氢键很强，它与羟基反应释放出无毒的水分子，所以即使在高浓度环境下、或持续长时间吸入氢气，也不会有不良影响【5】。
尽管氢气不会与体内其他与生理活动相关的活性氧（ROS）发生作用，但可以影响人体中氧化应激标志物的表达水平【6-10】。例如，氢气可减少细胞外信号调节蛋白激酶 （ERK）1/2 通路、核因子红细胞2相关因子2（NFE2L2）通路、JKN信号通路（与细胞凋亡有关）中氧化应激引起的损伤和NF-κB 通路【11-13】。
目前，大多数用于临床的抗氧化剂都具有一定毒性，需要一种可广泛用于氧化应激相关疾病的治疗的抗氧化剂。氢气在临床应用中表现出了良好的疗效和安全性，且几乎没有任何副作用，以用于相关疾病的预防和治疗。氢气的氢-氢键是极强的共价键，它不与羟基自由基以外的构成细胞的物质发生反应，所以不会对细胞造成损伤。
由于氢和羟基自由基的反应产物是水，因此不会像其他抗氧化剂和药物那样引起副作用【5】，氢气有望用于多种疾病的预防和治疗。
第一章：氢气用于疾病治疗的安全性分析
氢气疗法有助于治疗多种疾病，如动脉粥样硬化、关节炎、癌症、糖尿病、中风、氧化应激、神经退行性疾病、炎症相关疾病、皮炎、胰腺炎等【14】。
氢气可治疗多种氧化应激相关疾病
氢气的抗氧化特性具有多种作用，可以对抗过敏、炎症、癌症和许多其他疾病。显著的疗效、广谱有效性、没有任何安全问题，使氢疗法成为下一代清洁且经济的治疗方法【15】。氢气的功效取决于摄入方式、持续时间和浓度。此外，氢气具有高度扩散性，很容易通过血脑屏障。由于这种特性，氢气可以治疗神经退行性疾病。
锻炼前摄入富含氢的水，可以最大限度地减少血乳酸，从而提高通气效率 【16、17】。因此，氢疗法可以在治疗呼吸系统和相关疾病方面发挥强大的作用，并且已在治疗新冠引起的肺损伤、破坏性细胞因子风暴方面发挥有效作用。
目前，氢气的给药方式包括：饮用富氢水、直接吸入氢气、注射富含氢气的生理盐水、服用能产生氢气胶囊、用富含氢气的水沐浴等。氢疗法的治疗效果，与氢分子的给药方式、氢进入身体后与疾病组织接触持续时间、特定区域氢的浓度等有关【18】。
氢气最常见的摄入（给药）方式
吸入。氢气是一种低反应性、高扩散性的气体，能轻松进入细胞器，如线粒体和细胞核，清除自由基【1】。它可以使用氢气发生器，通过面罩、鼻插管等方式被吸入。相比其他方式，氢气吸入作用迅速，可用作抗氧化应激的潜在疗法【19】。迄今为止，该疗法没有发现任何副作用；除此之外，吸入氢气后，血液的生化特征，即pH值、血压、血氧饱和度等，也不受影响【20】。氢气吸入被认为是安全有效的治疗方法【16】。不过该疗法因为需要专门设备，在使用上存在一定的不便。
在氢气吸入的流量上，中国的徐克成（消化病、肿瘤治疗专家）等指出：吸氢要保证浓度，有足够的氢气进入体内；氢气发生器流量很重要，500ml、900ml、1000ml很难达到效果，最好是3000ml/min；治疗的瞬时效应非常重要，氢气发生器产生的气体浓度最好要到75%以上。徐的爱人曾发生脑中风，通过吸氢（两台3000ml氢气发生器），8小时后清醒，16小时就可以进食，且无任何后遗症；实践中，每天坚持4-6小时，部分患者每天吸氢时间超过10小时，才能达到理想效果【21】。
口服富氢水。氢气吸入能产生立竿见影的效果，但对设备有一定要求，存在不便。一种方便的摄入方式，是饮用溶解氢的水（富氢水）【22】。富氢水可以通过将电解后的氢气溶解到蒸馏水中、通过增加压力将氢气溶解到水中、以及化学制剂溶解后产生氢气来制备【23】。
注射富氢生理盐水。饮用富氢水无疑是非常安全的，但由于氢气在水中的溶解度很低，难以保证氢的浓度。以注射剂的形式给予氢，可以更准确地控制剂量， 通常采用腹膜或静脉注射的方式【19】。
氢水沐浴。因为氢气很容易穿透皮肤，并通过皮下毛细血管达到全身；温氢水浴也是氢治疗的日常方式。温氢水浴浴可以减少UVA引起的皮肤损伤 【24】。也可用作眼药水，以治疗不同的眼部疾病，如视网膜损伤【25】、防止强碱溶液灼伤眼睛造成致盲【26】。
氢气的安全性，基于下面三个临床证据。首先，它是一种主要由结肠发酵产生的内源性气体递质，其在呼吸中的含量表明对葡萄糖和乳糖的不耐受。其次，氢气不会影响红细胞的携氧行为，因此不会像其他抗氧化气体（NO、CO和硫化氢）那样引起血液中毒。第三，氢气作为潜水员呼吸气体的添加剂，并没有发现对潜水员身体有任何影响，同时并有助于防止脑缺血再灌注损伤【27】。
其他例如富含氢的水可以减少疲劳并提高个人的表现，现在是世界各国的饮用水产品；氢气可用作食品添加剂，已获得食品药品监督管理局（FDA）和中国食品药品监督管理局的批准；2016年，日本批准氢气发生器为B型医疗器械，为心脏骤停患者提供急救等等。
第二章 氢疗法在代谢相关疾病中的应用、安全性和疗效
代谢相关疾病以多种疾病为特征，包括胰岛素抵抗、肥胖、高血压和血脂异常【28】。代谢综合征 （metabolicsyndrome,MS） 的发病机制涉及多种因素，包括胰岛素抵抗、脂肪酸（FA）通量增加和促炎状况。当肝脏脂肪变性、炎症和胰岛素抵抗汇聚时，就会形成一个致命的循环【29、30】。因此，最可行的方法，就是通过靶向脂质代谢和炎症反应来治疗代谢紊乱，而氢气具有调节脂质代谢和炎症的潜力。
研究表明，长期饮用富氢水，可显著降低 db/db 糖尿病小鼠的血浆甘油三酯、肥胖和高血糖症【31】。在肥胖（由饮食引起）和 db/db 小鼠中，脂肪肝得到改善，氢气显著降低肝脏氧化应激【32】。在 db/db 小鼠中，FGF21（成纤维细胞生长因子21）和肝脏激素的表达增加，从而加速能量代谢，并增加脂肪酸、葡萄糖、脂肪酸的消耗【31】，这些都表明富含氢的水对那些有代谢疾病风险的人有益处。
在患有严重代谢综合征的患者中，血清中的LDL胆固醇水平和尿液中的TBARS（硫代巴比妥酸反应物质）水平降低。饮用富氢水，可以增强HDL胆固醇和 SOD 抗氧化酶（超氧化物歧化酶），从而促进 HDL 的功能【6、33】。
富氢水通过在体外刺激 ATP 结合转运蛋白A（ABCA1）外排抑制作用，增强高胆固醇血症患者的HDL功能【34】。在患有 2 型糖尿病的患者中，富氢水可以改善葡萄糖和脂质代谢【35】。氢气用于治疗 1 型糖尿病，作为胰岛素的替代品，它具有与胰岛素相似的代谢作用【36】。此外，最近的一项研究发现，氢气可以改善 2 型糖尿病肾病以及相关症状。
第三章 氢疗法在神经退行性疾病（阿尔茨海默氏症和帕金森氏症）中的应用、安全性和疗效
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其特征是β 淀粉样蛋白 （Aβ） 和 tau 的异常积累，被认为是AD患者老年斑和神经原纤维缠结的主要原因【37】。研究发现，氢可以恢复齿状回区域神经增殖，通过抑制 JNK、NFκB 和 IL1β 的非典型激活来发挥保护作用【11】。
在采用快速衰老小鼠品系 （SAMP8）的动物试验组中，小鼠表现出早期衰老综合征，包括学习和记忆功能障碍【38】。富氢水干预30天，观察到延缓了小鼠的认知能力下降。饮用氢水 18 周，小鼠海马区神经退行性病变显著改善。这些研究表明，氢气可以减少大脑中的氧化应激，在日常生活中饮用含富氢水，有助于预防或降低患神经退行性疾病的风险。
帕金森病是（PD）一种中脑黑质多巴胺能神经元（DN）渐进性变性缺失，导致纹状体多巴胺（DA）含量缺乏从而引起运动障碍的中枢神经系统退行性疾病。解剖学证据支持氧化应激参与 PD 发病机制，包括脑铁含量的改变，线粒体功能受损，抗氧化保护系统的改变，（最显著的是超氧化物歧化酶-SOD，还原型谷胱甘肽--GSH），以及对脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤【39、40】。
因此，抗氧化疗法能减缓 PD的进展。氢气被强调为一种治疗性和预防性抗氧化剂。在实验动物模型中，氢气可以减少氧化损伤，并改善黑质纹状体多巴胺能神经元通路损失【3、32】。在 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 （MPTP）的小鼠 PD 模型中，饮用富氢水显著减少了多巴胺能神经元生长纹状体多巴胺能通路的损失【41】。一个随机的，双盲研究表明，饮用富氢水48周，可显著提高接受左旋多巴治疗的帕金森病 （PD） 患者的《统一帕金森病评定量表（UPDRS） 》总分【42】。另一项研究发现，接受光生物调节疗法 （PBM） 和富氢水治疗2周的PD患者，症状得到明显改善；然而，未来研究重点将放在PBM + 氢气治疗对 PD 的影响方面【43】。
第四章 氢疗法在血液疾病中的应用、安全性和疗效
氢气的抗炎、抗细胞凋亡和清除自由基的特性，引发了氢气治疗血液疾病的临床和科学进步【44】。再生障碍性贫血是主要的骨髓疾病，通常由TNF-α、IFN-γ 和活化的T细胞分泌过多引发【45】。由于抗炎细胞因子和防御细胞水平的增加会产生自身免疫反应，导致造血祖细胞和造血干细胞的破坏【46】，引发再生障碍性贫血。临床研究已经证明，氢治疗在预防细胞因子过度分泌、维持骨髓微环境方面的安全性和有效性【47】。
体内出血的特征是血管破裂、缺氧、器官缺血和低灌注，也是事故和战争中导致死亡的主要原因。主要通过产生加重组织和器官损伤的自由基和细胞因子，影响血液的温度生化稳态【48、49】。先前的研究【50】证明了氢气对出血的保护作用。氢通过阻止 NF-κB 活化，或通过在信使 RNA 水平上调节IL-1β 和 TNF-α 发挥其保护作用【51】。吸入氢气可以保护重要器官免受出血损伤，并有助于稳定微血流动力学环境【52】。
血小板疾病，包括肺栓塞、窦血栓形成和脑梗塞，是由与OH相关的异常血栓形成引起的【53】。研究表明，氢在抑制血小板触发和血栓形成方面具有潜力【54】。氢疗法可以通过减少 OH 来预防严重的血栓形成【55】。这些研究，证明了氢疗法对抗血小板聚集的安全性和潜力，并表明未来在血栓性疾病中的应用。
第五章 氢疗法在抑制肿瘤形成中的应用、安全性和疗效
与正常细胞相比，癌细胞产生的 ROS 更多，这增强了癌细胞的 DNA 合成、在器官之间的转移、侵袭、血管生成和增殖【56-58】。氢气具有显著的清除自由基的能力。饮用富氢水可减少大鼠的氧化应激、炎症和细胞凋亡，防止非酒精性脂肪性肝炎的发展及其相关的致癌作用【59】。氢气也能降低抗肿瘤药物、放射疗法治疗造成的副作用；临床研究发现，每天饮用富氢水的的肝肿瘤患者，可以减少放疗引起的氧化应激，提高他们的生活水平，同时不会影响患者抗肿瘤治疗的效果【60】。
氢气用于癌症治疗的分析
次氮基三乙酸铁（Fe-NTA）可引起肾损伤，而摄入富含氢的水可缓解病情。氢气通过抑制黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶的作用、降低 ONOO-、脂质过氧化以及抗氧化过氧化氢酶上调和线粒体功能恢复来降低 Fe-NTA 引起的氧化应激。研究表明，氢疗法显著降低了由 Fe-NTA 诱导的炎性细胞因子，如单核细胞趋化蛋白-1、IL-6 和 NF-kB。同时，饮用富含氢的水会能抑制许多癌症相关蛋白的表达，包括 PCNA（增殖细胞核抗原）、VEGF（血管内皮生长因子）、STAT3（磷酸化信号转导和转录激活因子3抗体），以及导致肿瘤生长和肾细胞癌发生率降低。这项研究表明，富含氢的饮用水可能有助于减少/抑制 Fe-NTA 引起的早期肿瘤发生和肾脏损伤【61】。
第六章 氢疗法在心血管疾病中的应用、安全性和有效性
由于全球人口老龄化和快速城市化，CVD（心血管疾病）的患病率有所增加。根据世界卫生组织的排名，每年有 1750 万人死于心血管疾病 （CVD）。在中国，五分之二的死亡是由 CVD造成的，超过癌症和其他疾病【62】。氧化应激和较高的ROS水平等基本因素，在心血管疾病的形成中发挥了重要作用，包括心力衰竭【63】、高血压【64】和心脏肥大【65、66】。
高血压是 CVD 的一个主要研究领域，如果不及时治疗，可进展为左心室肥大、心脏重塑，甚至心力衰竭【67】。目前，减少过量 ROS 生成、减轻氧化应激，ROS靶向调节信号通路，成为预防、管理和治疗心血管疾病可行方式【68-71】。
在心脏骤停综合征的大鼠模型中，吸入氢气也是减少功能损伤和死亡率的极好方法【72】。此外，富含氢的盐水抗炎和抗氧化特性，可防止大鼠高剂量 ISO 诱导的严重心肌梗塞【73】。由于这些发现，氢气可能有助于开发治疗心血管疾病的新治疗方法。
抗氧化的人体防御机制，与RNS/ROS之间平衡一旦被破坏，就会导致氧化应激。当这种情况发生时，会影响细胞和器官功能，并导致许多疾病【74】。细胞代谢通常会在氧化还原过程中产生 ROS 作为副产物。这些 RNS/ROS 由一氧化氮、羟基、超氧阴离子、烷氧基、过氧自由基和一些充当氧化剂的非自由基物质组成，如过氧亚硝酸盐过氧化氢、单线态氧、次氯酸和臭氧。黄嘌呤氧化还原酶、NADH/NADPH 氧化酶和线粒体呼吸是活性氧 （ROS）的主要来源。
细胞氧化还原失调在代谢和心血管疾病的发展中起着至关重要的作用【75】。它在多种血管疾病中起作用，包括动脉粥样硬化、高血压、高胆固醇血症和糖尿病性血管病变。过氧亚硝酸盐是发病机制中的关键成分，包括慢性心力衰竭、中风和心肌梗塞【76】。事实上，细胞内ROS水平长期偏高，与心血管疾病的发作和进展有关。例如，高水平的 ROS 会损害血管平滑肌和内皮细胞功能【77】，造成动脉硬化。
许多基础和临床研究已经证明，氢疗法可以预防心血管疾病，改善心脏功能。氢疗法还可以防止动脉粥样硬化和心肌损伤的发展。在心肌 I/R 损伤动物模型中，通过吸入氢气可降低心肌梗塞的程度，而不会影响血流和血压【78】。氢气可治疗动脉粥样硬化，并降低心肌缺血再灌注损伤（MIRI）【79、80】。
第七章 氢疗在泌尿系统相关疾病中的应用、安全性和疗效
氢气的保护作用，在泌尿道相关疾病如药物性肾毒性、败血症相关急性肾损伤 （AKI）、肾缺血和再灌注损伤（IR 损伤）中得到了很好的证实。
富氢生理盐水可有效治疗肾缺血再灌注损伤。肾缺血和再灌注损伤后，有害的MDA、BUN、Cr、髓过氧化物酶 （MPO） 和细胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6水平显著升高；再使用富氢生理盐水干预后，提高了抗氧化剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的水平【83】。其他实验也发现，富氢生理盐水降低了 BUN、Cr、Bcl-2、caspase3、caspase-9、caspase-8、IL-6 和 TNF-α 等凋亡因子水平，抑制了Bax 的表达，从而在预防IR损伤引起的肾损伤【84】。
当氢气以高浓度溶解在透析液中，并给予21名血液透析患者每周3次，持续6个月的治疗时，氢气显示出积极的效果。患者高血压的降低， MPO和骨髓细胞趋化蛋白 （MCP） 等氧化应激参数的降低，证明了氢气在血液透析患者中的抗炎作用【85】。高血压是肾脏疾病进展的主要危险因素。氢是一种新型抗氧化剂，可选择性地减少羟基自由基和过氧亚硝酸根阴离子，可通过减轻肾损伤，作为抗高血压的治疗手段，发挥重要作用。
炎症是急性肾损伤 （AKI）发展为慢性肾病 （CKD） 的主要危险因素。研究人员使用雾化吸入富氢溶液 ，恢复由脓毒症相关的炎症引发的AKI，发现抗炎细胞因子如 IL-4 和 IL-13 的 mRNA 水平增加，巨噬细胞极化为 M2型，这进一步产生了额外的抗炎细胞因子（IL-10 和 TGF-β）。上述实验证实了富氢水的保护作用，以及通过雾化吸入富氢溶液，治疗脓毒血症引发的AKI的可行性【86】。
在缺血/再灌注引发的急性肾损伤（AKI）中，用富氢生理盐水治疗，能够通过增加Klotho遗传表达来促进肾功能恢复（Klotho是一种抗衰老的1型跨膜蛋白，在肾组织中水平较高，但通常发现在 CKD 条件下被抑制），在CKD 的 AKI 过程中激活自噬，抑制肾脏中的肾纤维化【87、88】。
富氢水能防止葡萄糖和α，β-二羰基化合物所致肾损害，因此对2型糖尿病、代谢综合征患者的肾功能不全具有治疗作用【89】。富氢生理盐水在预防单侧输尿管梗阻 （UUO） 引起的肾损伤方面的功效【90】。吸入氢气可以减少草酸钙（CaOx）结晶，成为治疗肾结石的有前途的疗法【91】。
肾移植后通常会出现由活性氧 （ROS） 引起的组织损伤，导致慢性同种异体移植肾病 （CAN）、间质纤维化和病因不明的肾小管萎缩。动物实验表明【6】，大于0.8mM的富氢水施用于同种异体肾移植大鼠模型150天后，同种异体移植功能得到改善，CAN进展减慢，总体存活率提高。
第八章 氢疗法在传染病相关疾病中的应用、安全性和有效性
脓毒症是最常见但危及生命的并发症，是由各种感染引起的严重全身炎症反应综合征。尽管大剂量抗生素治疗有一定效果，但仍是重症监护病房死亡的主要原因【92】。氢气由于其抗炎、抗氧化、抗凋亡和清除活性氧的活性，是治疗脓毒症相关并发症的有效疗法。
一项来自中国的研究，对七家不同医院的90名实验室确诊的 COVID-19 患者进行了一项开放标签多中心临床试验，以证明氢疗法在缓解 COVID-19 典型症状方面的功效。治疗组（44 名患者）通过鼻导管吸入氢氧混合其他（66% 氢气，33% 氧气），对照组（46 名患者）单独吸氧直至出院。结果显示，与对照组相比，氢氧混合吸入显著改善了呼吸困难、咳嗽、胸闷、胸痛，并降低了疾病严重程度。此外，采用氢氧混合吸入疗法的患者，静息氧饱和度的改善更为显著。因此，分子氢可以有效地作为辅助治疗 COVID-19 以缓解症状，是有效和安全的【94】。
细菌易位是危重病多器官功能障碍综合征的主要原因，它由肠道细菌从肠道移动或逃逸到远处器官引起，造成各种器官损伤。研究发现，使用富氢生理盐水，可在24小时内阻止兼性厌氧肠杆菌的扩散，并改善肠道通透性过高造成的影响。6小时内，炎症介质如诱导型一氧化氮合酶、TNF-α、白细胞介素（IL）-1b、IL-6 和氧化应激标志物丙二醛的肠道组织水平下调。这些结果表明，氢疗法可作为一种新的治疗方法，用于预防由细菌易位引起的危重患者的多器官衰竭【95】。另外，氢疗法也适用于肝功能障碍【96】，急性肺损伤【97】。
第九章 氢疗法在炎症相关疾病中的应用、安全性和疗效
许多疾病是由慢性炎症引起的，如糖尿病【98】、动脉粥样硬化硬化症【99】、肝硬化【100】、血脂异常【101】、哮喘【102】、特应性皮炎【103】、溃疡性结肠炎【104】、类风湿性关节炎【105】、阿尔茨海默病【99】、癌症【102】、和抑郁症【98】等，说“慢性炎症是万病之源”一点也不为过。一项针对1,500 多名成年人的队列研究，调查了慢性炎症与衰老之间的联系 【106】。发现炎症标志物与预期寿命有关，炎症指标低的人比免疫检查点标志物高的人活得更长。因此，慢性炎症不仅与疾病有关，还与衰老有关。
2001年发现，吸入高压氢气，可以治愈寄生虫引起的肝脏炎症，这是氢气具有抗炎能力的第一个证据。为了控制炎症，吸入氢气、注射富氢生理盐水、饮用富氢水，都能降低促炎细胞因子的水平。例如类风湿性关节炎 （RA） 是一种慢性炎症性疾病，会导致骨骼和软骨损伤。使用富氢水治疗，症状显著减轻【107】。
除了抗氧化作用外，氢气对患者还有其他一些积极的作用，包括抗炎、抗细胞凋亡、抗过敏和促进能量代谢【108】。在重症患者中，脓毒症是一种多器官功能衰竭，是导致死亡的主要原因 【109】。研究发现，吸入氢气，通过降低血液和组织中早期和晚期促炎细胞因子的水平，降低了中度或重度盲肠结扎和穿刺后脓毒症小鼠的存活率和器官损伤【110】。氢气在酵母聚糖诱导的全身炎症范式中发挥保护作用，避免各种器官损伤，这表明氢疗法是治疗炎症相关多器官功能障碍综合征的治疗剂【111】。
【研究结论】
在过去的5年中，科学界对高潜力、有效和安全的氢疗法的兴趣不断增加。氢疗法已经引起了科学界的关注，大多数已发表的文献证明了氢疗法对主要疾病的作用，包括心血管、血液、肝脏、神经退行性和神经肌肉疾病。除此之外，人们发现氢疗法即使在较高浓度下也同样安全；它能维持体内平衡，可以保护身体免受重大伤害，包括炎症、内皮损伤和氧化应激。
氢疗法在疾病预防和治疗中是一个新兴领域，需要进一步研究，以实现氢疗法的个性化和商业化。
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